陶蓉上海交通大医院
现任上海交通大医院心内科主任医师。任中华医学会心血管病学分会女性健康学组委员、上海医学会心血管病学会心衰学组委员。作为负责人承担国家自然科学基金面上项目、上海市基础研究重点项目、上海市浦江人才计划课题等多个项目。发表十余篇SCI收录论文。主要致力于心力衰竭临床治疗和基础研究。
随着社会经济的发展，国民生活水平的提高，尤其是人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管疾病的患病人数快速增长。最新发布的《年中国心血管报告》称，中国心血管病患病率、死亡率持续上升，已成为居民首位死亡原因，占居民疾病死亡构成的40％以上。而心血管疾病死亡率的上升趋势主要是由于缺血性心脏病的死亡率上升所致。缺血性心脏病又称为动脉粥样硬化性心脏病，是由于肥胖、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等多种危险因素所引起的，以冠状动脉血管内皮细胞损伤、脂质沉积、炎症细胞浸润等为特征形成血管内斑块，并逐步进展，最后导致心肌缺血缺氧、功能障碍的一类心血管系统常见疾病。大量研究已经证实，他汀类降脂药物对预防和稳定冠心病粥样斑块，减少心血管事件的发生率和死亡率具有疗效。
尽管他汀类药物的疗效和安全性已被广泛接受，指南中也都推荐传统的他汀类药物是降低低密度脂蛋白（LDL-C）的主要药物，能够降低患者的心血管事件发生风险，但仍然有一部分人群使用他汀类药物无获益，存在额外的治疗需求。这些人群主要包括：1.罹患家族性高胆固醇血症的患者，即使应用最大剂量的他汀治疗依然不能达标；2.不能耐受高强度或任何剂量的他汀治疗者，如肝、肾功能不全的患者；3.应用他汀治疗后肌痛甚至横纹肌溶解的高危患者。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量他汀治疗，仍存在较大的心血管事件残余风险。正是基于以上这些原因，临床工作中需要除他汀以外的、安全有效并且能改善心血管事件的新型降脂药物。
一、PCSK9基因年发表在AnnalsofInternalMedicine杂志上的一篇荟萃分析引起业内 PCSK9主要分布于肝脏、小肠、胰腺以及脂肪细胞中，最初被认为是细胞内前体蛋白转化酶家族的成员之一，而前体蛋白转化酶家族在细胞内蛋白质翻译后修饰的加工中起着重要的催化作用。尽管至今仍未发现PCSK9的明确作用底物，但研究已证实其在细胞内具有护送其他蛋白质进入特定的胞内区域的功能，进而影响它们最终的归宿。这其中就包括LDL-C的胞膜受体LDL-R。胞内合成的PCSK9分泌至细胞膜表面，通过其多个结构域与LDL-R胞外段EGF-A结构域相结合形成复合体，该结合作用具有阻止内吞的受体重新循环至细胞膜表面，并且该复合体形成的胞内内吞小泡被最终运输至溶酶体中进行降解。由于大部分循环血中的LDL-C通过肝细胞表面的LDL-R进一步吸收和清除，因此，PCSK9能够通过上述作用机制降低肝脏等细胞表面的LDL-R水平，从而减少LDL-C的清除，使得血浆中LDL-C水平升高。显性家族性高胆固醇血症的形成部分原因是由于PCSK9基因发生了功能获得性突变，使得这部分患者细胞内PCSK9的表达增加，进一步降低LDL-R的水平，导致胆固醇水平明显增高，易发生心血管事件。其中，纯合的家族性高胆固醇血症患者早在其20岁就有心血管疾病发生的风险，而80％的杂合患者即使采用最高剂量的他汀降脂治疗，其LDL-C水平依旧不能达到获益的标准。
二、PCSK9抑制剂的安全性和耐受性目前研发的PCSK9抑制剂主要包括PCSK9单克隆抗体、小干扰RNA和反义的寡核苷酸三类，仅有PCSK9单克隆抗体进入Ⅲ期临床试验。PCSK9单克隆抗体通过阻断PCSK9与LDL-R结合，从而增加肝细胞膜上LDL-R的表达，促进LDL清除，降低血浆中LDL-C的水平。当前临床研究最多的两种PCSK9单克隆抗体分别是Alirocumab和Evolocumab，且均已进入Ⅲ期临床试验。在前两期研究的基础上，Ⅲ期临床试验扩大了纳入人群的样本数，并进一步检测了人群对几种单克隆抗体的长期耐受性和安全性。
年美国ACC科学年会公布了六个关于PCSK9抑制剂的Ⅲ期临床试验结果。其中，ODYSSEYMONO试验将例未服用任何他汀药物治疗的高胆固醇患者纳入研究，分为Alirocumab治疗组与依折麦布对照组进行比较，该试验证实在24周的随访中，Alirocumab组患者血浆的LDL-C水平较基线降低了47％，降幅明显大于服用依折麦布组。
同期公布的另外五个临床试验分别是MENDEL-2、GAUSS-2、DESCARTES-2、LAPLACE-2以及RUTHERFORD-2试验。MENDEL-2试验同样在高胆固醇血症的患者中进行，主要比较Evolocumab不同给药频率对血脂的影响。结果发现每两周注射mg的Evolocumab相较于每四周注射mg，三个月后LDL-C水平的降幅并无明显差异。说明不同的给药频率不会对最终的结果产生明显影响，该结果与GAUSS-2试验结果相似，后者纳入对他汀不能耐受的患者，应用Evolocumab同样能产生可持续的降LDL-C效应。
DESCARTES-2试验入选了例接受最大降脂治疗仍未达标的高胆固醇血症患者，随访了52周时间。结果显示每四周接受mg的Evolocumab注射的患者血浆LDL-C降幅水平相较于安慰剂组依然高达57％。该试验还证明Evolocumab降低LDL-C的作用与预先是否服用他汀类药物以及他汀类药物的剂量无关。
LAPLACE-2和RUTHERFORD-2两个临床试验均探讨了Evolocumab联合不同强度的他汀治疗的疗效。LAPLACE-2试验显示Evolocumab除了明确降低LDL-C水平之外，患者血浆的LP(a)和apoB水平较安慰剂或依折麦布联合他汀治疗组有明显的降低，而HDL-C的水平则明显增高。RUTHERFORD-2试验显示杂合的遗传性家族高胆固醇血症患者在Evolocumab联合他汀治疗后，血浆LDL-C水平与基线水平相比，降幅高达56％～63％。说明Evolocumab在他汀治疗不能获益的遗传性家族高胆固醇血症患者中同样具有明显的疗效。
上述这些研究同样 以上已经公布结果的Ⅲ期临床试验均表明PCSK9抑制剂具有显著的降低LDL-C功效，患者短期应用也显示出良好的安全性和耐受性。然而过去也有多项非他汀类降脂药物临床研究显示出明显的降LDL-C能力，但对于心血管事件的发生率和死亡率无显著影响，使得这些非他汀类药物前景黯淡，比如烟酸、依折麦布单药、CETP抑制剂等。PCSK9抑制剂对心血管事件的发生率有无影响同样受到 年发表在《新英格兰医学杂志》上的OSLER-1和OSLER-2开放式研究，共有名患者参与，在标准治疗（包括饮食调节与他汀药物治疗）的基础上，一组应用PCSK9抑制剂Evolocumab，另一组应用安慰剂治疗。随后进行平均11.1个月的随访。结果显示，在Evolocumab治疗组，患者第一年的心血管事件发生率为0.95％，相比之下，仅接受标准治疗的患者其心血管事件发生率为2.18％。与此同时，Evolocumab使LCL-C水平降低61％。研究者认为，试验数据一致性非常好，LDL减少61％相当于心血管事件降低大约50％。
同样以心血管事件为研究终点的ODYSSEYLONGTERM试验，纳入了例已经使用了他汀药物治疗，LDL-C水平仍未达标的心血管高危患者，随机应用Alirocumab或安慰剂。结果表明，Alirocumab在24周时与安慰剂相比，LDL-C水平降低了62％，在治疗到78周时这种降低仍然持续，主要心血管事件风险（包括心脏死亡、非致死性心肌梗死、中风或需要住院治疗的不稳定心绞痛）降低到1.7％，与安慰剂组相比有显著差异（P＝0.02）。因此，从以上两项以心血管事件为终点的相对短期临床试验结果不难发现，PCSK9抑制剂在降低高脂血症患者未来短期心血管事件的发生率和死亡率上，有着光明的前景。
PCSK9抑制剂对心血管事件发生率的影响，提高生存率的机制尚不明确。可能与降脂作用有关，特别是其降低LDL-C，non-HDL和LP(a)水平；亦可能由于其起到稳定斑块的作用。近来发布的IMPROVE-IT研究，证明了急性冠脉综合征患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布治疗，可以减少心血管死亡、非致死性心梗和卒中的发生。该研究强化了“LDL-C越低越好”的理论。而PCSK9抑制剂的研究中显示的降脂幅度高于IMPROVE-IT研究中的降幅，这可能作为PCSK9抑制剂降低心血管事件的部分原因。
尽管PCSK9抑制剂作为一种新型的降脂药物值得期待，但迄今为止还没有一个RCT研究证明PCSK9抑制剂能降低死亡率。所以，迫切期待更多的以硬终点为研究目标的临床试验进一步证实PCSK9抑制剂是否能长期获益。目前包括FOURIER试验在内的多项以评估5年内不良心血管事件的发生率和长期预后的临床试验正在进行当中，这些研究将评估PCSK9抑制剂长期降LDL-C的疗效，以及患者对此类药物的耐受性和不良反应的发生率，同时还将进一步评估患者不良心血管事件（包括冠心病死亡率、心肌梗塞、中风、需要住院治疗的不稳定性心绞痛以及需要行血运重建的概率）的发生率和长期预后。
四、小结综上所述，大量的研究表明PCSK9抑制剂不仅能降低LDL-C水平，还能降低non-HDL-C、ApoB和LP(a)水平，且大多数患者对该药物的反应性和耐受性良好。然而，此类新一代降脂药物依然面临诸多挑战，如该药物在未来市场中的成本和效益问题；目前进行临床研究的的PCSK9抑制剂均为针剂，没有口服的片剂，且注射剂量偏大，是否会影响患者对此类药物的依从性；PCSK9抑制剂会增加胰腺β细胞和体内结缔组织脂肪细胞对LDL-C等的摄入，长期应用是否会造成患者血糖水平升高甚至胰岛素抵抗引发糖尿病等。因此，我们在对PCSK9抑制剂抱有乐观态度的同时也应当保持谨慎，需要更多关于PCSK9抑制剂长期的临床试验结果作为循证依据。
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本文内容为《门诊》杂志原创内容出自《门诊》杂志年09月刊P转载须经授权并请注明出处。
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