et/ht有很多种口服制剂,包括单独的雌激素、单独的孕激素以及雌孕激素复合制剂et/ht的使用有周期性、序贯性和连续性几种方法如果治疗一旦停止,骨量可能会再丢失,因此需要使用其他抗骨质疏松药物来维持骨密度(bmd)最新的研究以及2013 年发表的绝经激素治疗全球共识指出:激素治疗的安全性取决于开始启用这种治疗的年龄,小于60岁或在绝经后10年内使用,则心血管疾病风险不增加,甚至还有一定的保护作用基于对激素补充治疗利与弊的全面评估,建议激素补充治疗适于有绝经期症状(潮热、出汗等)及(或)骨质疏松症,及(或)存在骨质疏松风湿性多肌痛的护理危险因素的妇女,尤其提倡绝经早期开始应用,收益更大,风险更小激素治疗的方案、剂量、制剂选择及治疗期限等应根据患者情况个体化并应用最低有效剂量,用药时间不宜超过4 年坚持定期随访和安全性监测(尤其是乳腺和子宫)
作者:哈尔滨医科大学附属第二医院骨科陶天遵
生活方式的改变坚持健康的生活方式;多饮用牛奶,少饮用咖啡和碳酸饮料;多晒太阳,适当户外运动;富钙、低盐饮食;戒烟、限酒
药物干预的疗效监测和用药期限药物干预的疗效监测包括严密的随访、定期风险再评估及相关的临床检查随访内容应包括治疗依从性、营养补充、生活方式调整及跌倒预防措施等推荐每年评估风险因子(新发骨折、跌倒、慢性疾病、bmd、生化指标)和治疗方案,确定是否纤维肌痛综合症预后需要继续治疗应定期脊柱x线摄影,每年检测bmd(中轴骨dxa/qct)外周双能x线骨密度测量(pdxa)和定量骨超声(qus)检测法不能反映脊柱及髋部骨质对药物治疗的反应,不适于监测药物疗效抑制骨吸收治疗3~6 个月或者促骨形成治疗1~3个月后检测骨转换生化指标
在发生骨折之前,可有单侧或双侧的大腿或腹股沟部位的疼痛怀疑有非典型股骨骨折时,应进行双侧股骨x线片检查如无阳性发现,但又高度怀疑时,可进一步采用mri或核素骨扫描检查,并停用双膦酸盐手术固定、自体骨移植等外科治疗的同时,使用pth1-34制剂治疗可能有益
抗骨质疏松药物治疗
推荐治疗时间18~24 个月不应超过此时间一旦停止用药,就会加快骨丢失因此,停药后,建议使用抗骨吸收风湿性多肌痛的护理药物(双膦酸盐)来维持或进一步增加骨密度禁止用于严重肾功能不全患者,慎用于中度肾功能不全患者肝功能不全患者,应在医生指导下慎用使用方法:20 μg/d,皮下注射
基础措施
心血管事件及肾结石风险是对钙剂安全性的主要顾虑,有研究提出大剂量的钙摄入可能增加肾结石、心血管疾病及卒中的风险大样本量及多中心研究结果显示,额外补充钙剂会增大动脉粥样斑块的面积与体积但目前循证医学的证据尚不足以证明补充钙剂会增加心血管事件和肾结石风险相反,相关研究表明补充钙剂具有改善血脂和降压的作用,有利于降低心血管疾病的风险;较高剂量的钙摄入还能降低肾结石风险高钙血症时应避免使用钙剂钙剂应与维生素d和其他抗骨质疏松药物联合使用
活性维生肌痛素d活性维生素d是维生素d的羟化代谢物,包括1,25(oh)2d3(骨化三醇)和1α(oh)d3(α-骨化醇)可增加肠道钙吸收和尿钙重吸收1,25(oh)2d3不需经肝、肾羟化就具有生物活性效应,而1α(oh)d3需经25 羟化酶羟化为1,25(oh)2d3才具有生物活性效应活性维生素d具有多重作用机制,作用于多靶点组织器官,发挥多种生理效应,能促进肠钙吸收,促进肾小管对钙的重吸收,降低血中pth水平,增强成骨细胞活性,促进骨的矿化,改善肌力,增加神经-肌肉反射的协调性,降低跌倒风险和骨折发生率骨痂局部的1,25(oh)2d3可能有利于骨痂生成,改造与矿化,可能对骨折愈合有益
非典型性股骨骨折(affs):在接受双膦酸盐治疗的少数患者中,曾经报告了股骨转子下及股骨干近端低能量非典型纤维肌痛骨折长期使用双膦酸盐的患者中,非典型性股骨骨折风险增加,多发生于连续用药3年以上的患者;停用双膦酸盐以后,风险随之下降具有类似临床特征的应力性骨折也发生于未接受双膦酸盐治疗的患者中
维生素d老年人和骨质疏松人群是维生素d缺乏的高危人群,尤其是髋部骨折患者对于50岁以上的较高风险人群,维生素d的推荐剂量为800~1000 iu/d;对于一些高危患者如髋部骨折患者,可补充1000~2000 iu/d剂量的维生素d,至少将血清25(oh)d 水平提高到20 ng/ml 或以上对于一般老年人群,维生素d安全补充剂量上限为4000 iu/d
骨质疏松的评估应由骨科医师在骨折处理后及早进行,需要告知患者骨折后再次骨折的风险升高,且可以通过治疗来预防和减少二次骨折的治疗纤维肌痛综合症发生高质量的骨折医疗需要系统的、充分协调的多学科团队的合作多方合作应包括骨科医师、内科医师、跌倒服务医师以及社区医师
同时联合方案钙剂、维生素d是骨质疏松症的基础治疗药物,可与促骨形成药物和抗骨吸收药物联合使用有研究显示,同时应用双膦酸盐及rhpth1-34会产生相互影响,如唑来膦酸联合rhpth1-34以及阿仑膦酸钠联合rhpth1-34的作用不叠加通常不建议相同作用机制的药物同时用于治疗骨质疏松症
2013年中国专家讨论认为:①鲑鱼降钙素能有效抑制急性骨丢失(骨质疏松性骨折引起的制动),快速缓解骨痛,在骨质疏松领域仍有其优势地位;②建议短期(不超过3 个月)应用,必要时可采用间歇性重复给药;③chmp报告关于鼻喷剂长期应用于骨质纤维肌痛综合疏松的获益与风险方面的意见值得参考与重视;④有必要在中国人群中开展安全性调查研究;⑤在处理paget病和肿瘤引起的高钙血症中,短期应用鲑鱼降钙素的获益大于风险;⑥欧美主要学术社团发布的新版骨质疏松症诊疗指南(2010 至2013 年)对鲑鱼降钙素治疗骨质疏松症的意见值得参考,不适合其他抗骨质疏松药物的患者仍可选用鲑鱼降钙素
蛋白质的补充蛋白质是骨骼和肌肉的重要营养成分,蛋白摄入不足影响骨量的维持此外,充分的蛋白摄入还可以增加肌肉量低蛋白摄入的老年人更容易发生肌力下降和肌少症(sarcopenia,与衰弱、多种慢性病及年龄相关的肌肉容量和功能下降的一种肌肉疾病)蛋白的来源主要有奶制品、豆类、鱼类和肉类推荐成人每日的蛋白摄肌痛入量为0.8 g/kg,而每日摄入蛋白1.0~1.2 g/kg 可能对老年人的骨骼和肌肉健康更为有利2014 年,欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会(esceo)发布的维持骨骼健康的膳食蛋白和维生素d专家共识推荐:每日摄入膳食蛋白1.0~1.2 g/kg,且每次正餐保证20~25 g 高质量蛋白(奶制品)的摄入
双膦酸盐类药物双膦酸盐是治疗骨质疏松症最常用的药物双膦酸盐可以选择性地吸附在骨矿物质表面,然后被破骨细胞摄取,抑制破骨细胞功能、促进破骨细胞凋亡,降低骨转换率,抑制骨吸收,减少骨量丢失,增加骨量不含氮的双膦酸盐(如氯屈膦酸盐、依替膦酸盐)抑制破骨细胞依赖性atp酶;而含氮的双膦酸盐(如帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来风湿多肌痛膦酸盐)抑制破骨细胞甲羟戊酸通路中的一个关键酶——法尼基焦磷酸合成酶,从而干扰破骨细胞活动中一些关键分子的合成,最终使破骨细胞失去活性
阿仑膦酸钠:在骨骼中的半衰期长达10 年,疗程不宜超过3~5 年,药物休假期为2~3 年目前在国内应用的阿仑膦酸钠剂型主要有:10 mg/d 阿仑膦酸钠,每周70 mg阿仑膦酸钠的片剂以及70 mg阿仑膦酸钠加上2800 iu 或5600 iu 的维生素d3每周1 次的复合制剂阿仑膦酸钠治疗3年后可使骨质疏松症患者(既往有椎体骨折史或股骨颈骨密度t值≤-2.5)椎体骨折发生率降低48%,非椎体骨折风险降低20%,不良事件的发生与安慰剂组相比无统计学差异使用注意事项:阿仑膦酸钠可能对上消化道黏膜产生局部刺激,所以应在空腹时服药,需慢性纤维肌痛综合征用200~300 ml 白开水送服,服药后30 min 内不要平卧,应保持直立体位(站立或坐立)另外,在此期间也应该避免进食牛奶、果汁等饮料及任何食品和药品
由于影响骨转换生化标志物测量结果的并非单一因素,不同测量方法结果也有差异,故应尽可能采用相同的采血时间和相同的测量方法,并结合骨密度测量结果做综合分折评价骨转换生化标志物包括骨吸收标志物与骨形成标志物国际骨质疏松基金会(iof)推荐首选ⅰ型原胶原n端前肽(pⅰnp)和血清ⅰ型胶原交联c-未端肽(β-ctx)这两个骨转换生化标志物
唑来膦酸注射液:唑来膦酸用药期限一般为3~5 年,药物休假期为2~3 年用于防治骨质疏松症的唑来膦酸剂型为静脉注射剂5 mg,每年注射1 次唑来膦酸抗骨折干预风湿多肌痛疗效的临床研究长达9 年,研究显示经唑来膦酸治疗3 年后,骨质疏松患者(既往有椎体骨折史或股骨颈骨密度t值≤-2.5)的椎体骨折风险下降70%,非椎体骨折风险下降25%,髋部骨折风险下降41%临床研究显示以下不良反应发生率高于对照组,具有显著统计学差异:血肌酐升高、房颤、发热、肌痛、流感样症状、头痛、关节痛使用注意事项:缓慢静脉滴注时间应不短于15 min,给药前后需充分水化,对于肾功能受损的患者,静脉滴注时间需延长,但禁用于肌酐清除率小于35 ml/min的患者约三分之一的患者首次给药后会出现急性期反应(关节痛,头痛,肌肉疼痛,发热)有研究提示:首次输注前予以非甾体类消炎镇痛药物处理可减少急性期反应的发生,但并不推荐作为常规预防性使纤维肌痛综合征治疗用
术后应用特立帕肽可促进骨痂形成,增加骨痂组织的体积、矿化及细胞数量,增加生物力学强度(包括扭力和压力)注意事项/安全性:特立帕肽的副作用包括肌肉痛性痉挛、恶心、眩晕等由于可增加大鼠骨肉瘤的发生率(对啮齿类动物长时间、大剂量使用),故特立帕肽不能用于基线骨肉瘤高风险(例如:佩吉特病、未明原因的碱性磷酸酶升高、骨骺未闭、骨骼接受过放射治疗)、骨转移瘤、高钙血症、或有骨骼系统恶性肿瘤病史的患者
药物干预的适应证具备以下情况之一者,需考虑药物治疗:①确诊骨质疏松症患者(骨密度:t值≤-2.5),无论是否有过骨折;②骨量低下患者(骨密度:-2.5
老年髋部骨折患者常伴有营养素和蛋白质缺乏低蛋白摄入可导致髋部骨折风险升高临床研究显示,蛋白补充可以降低髋部骨折患者的死亡率和住院时间,有利于恢复独立生活因此,老年人在补充维生素d和钙的同时,增加蛋白质的补充可有更多获益
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雌激素类 雌激素类药物只能用于女性患者,其能抑制骨转换、减少骨丢失临床研究已充分证明雌激素或雌孕激素补充疗法(et/ht)能降低发生骨质疏松性骨折的风险,是防治绝经后骨质疏松的有效措施妇女健康促进计划(whi)研究发现,5 年的雌激素补充治疗可降低临床椎体骨折34%以及其他非椎体骨折23%
来源:中华骨与关节外科杂志2015年第8卷第5期
抗骨质疏松药物的用药原则①应结合患者个体情况以及该药物临床疗效和安全性的证据水平选择药物;②对多数患者而言,一线或优选药物有双膦酸盐(如口服阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐,或静脉给药唑来膦酸等),也可选择选择性雌激素受体调节剂(雷洛昔芬);③对骨量低下年龄较轻的绝经后妇女,如绝经症状(血管舒缩症状纤维肌痛症)不明显,可选用选择性雌激素受体调节剂(雷洛昔芬);有明显绝经期血管舒缩症状的妇女可选用雌/孕激素,但不推荐对60 岁以上的绝经后妇女开始启用雌激素治疗;④不能接受一线药物者可酌情选用二线或次选药物:如降钙素、维生素k2 (四烯甲萘醌)等;⑤降钙素对缓解围骨折期骨量流失、骨痛以及改善生活质量有一定优势,提倡短期应用,原则上一个疗程不超过3 个月;⑥对严重的骨质疏松症或一线药物疗效不好者可选择甲状旁腺激素制剂(特立帕肽);⑦对于低转换型骨质疏松者,慎选使用骨吸收抑制剂
颌骨坏死(onj):颌骨坏死的发生与使用的双膦酸盐剂量和频率相关国外报道在肿瘤患者中用药剂量大,间隔时间短,颌骨坏死的发生率高(1%~15%)在骨质疏松患者中,国外报道的纤维肌痛综合征吧onj发生率在0.001%~0.01%,仅略高于普通人群
活性维生素d及其类似物更适合老年人或肾功能不全及1α羟化酶活性降低的患者剂量:骨化三醇口服,0.25~0.5 μg/dα-骨化醇口服,0.25~1.0 μg/d安全性:治疗骨质疏松症时应用推荐剂量的活性维生素d总体是安全的长期应用应定期监测血钙和尿钙水平,在治疗骨质疏松症时可与其他抗骨质疏松药物联合使用
维生素k2维生素k2是γ-谷氨酸羧化酶的辅酶,同时又是类固醇及异质物受体(rxr/sxr)的配体,上调细胞外基质相关基因的转录,增加ⅰ型胶原的聚集和酶性交联,促进骨基质的形成,增加骨组织中骨钙素含量,改善骨质量动物试验和临床试验显示维生素k2可以促进骨形成,并有一定的抑制骨吸收作用维生素k风湿性多肌痛能治愈2可提高骨密度,改善骨质量,提高骨强度,降低椎体和非脊椎骨折风险,并可缓解疼痛维生素k2与双膦酸盐等药物联合使用时,疗效增加血清羧化不全骨钙素(ucoc)水平是反映维生素k营养水平的灵敏标志物,可用于监测维生素k2的临床疗效推荐剂量:四烯甲萘醌45 mg/d,分3次饭后口服
2011年,国际骨质疏松基金会(iof)骨折工作小组发表了有关采用协调员系统的立场文件,该系统用于预防脆性骨折患者的继发性骨折采用协调员的骨折后医疗模式(fls)已成功缩小了全球众多国家的继发性骨折预防医疗差距
治疗严重维生素d缺乏者可以使用50000 iu 维生素d3或者d2,每周1 次(或7000 iu日剂量),持续8~12 周,使25(oh)d 水平达到30ng/ml 左右然后转为维持治疗剂量,但纤维性肌痛在治疗过程中要严密监测血钙磷、24 h 尿钙磷以及血清25(oh)d水平骨化三醇或阿法骨化醇主要用于老年人或肾功能异常者,使用时需定期监测血钙与尿钙维生素d可应用于骨折围手术期及骨折后的长期治疗应与钙剂及其他抗骨质疏松药物联合使用
跌倒是髋部和桡骨远端脆性骨折的主要危险因素,90%的髋部骨折继发于跌倒预防跌倒可降低85%以上的脆性骨折风险,是降低脆性骨折的重要措施跌倒的预防要致力于改善起居环境,矫正心理、生理与病理因素,主要从改善肌力,步态及平衡训练三方面入手,具体措施应包括:①补充维生素d并保持充足的维生素d水平;②适当的体力活动;③个体跌倒风险评估;④太极拳和其他锻炼项目;⑤家庭环境安全评估和改善:改善光照、地面防风湿性多肌痛中药滑、减少障碍物、增加扶手等;⑥矫正视力和治疗神经系统疾病;⑦髋部保护支架的使用;⑧平衡训练
利塞膦酸钠:目前在中国上市的剂型包括口服片剂5 mg每日1 次和口服片剂35 mg每周1 次两种利塞膦酸钠抗骨折干预疗效的临床研究长达7年研究显示经利塞膦酸钠治疗3年后,骨质疏松患者(既往有椎体骨折史)椎体骨折风险下降41%~49%,非椎体骨折风险下降36%,不良事件的发生与安慰剂组相比无统计学差异使用注意事项同阿仑膦酸钠
钙和维生素d的补充钙剂钙摄入可减缓骨量丢失,改善骨矿化骨折围手术期以及骨折后的长期治疗策略中,钙剂的应用都是必需的绝经后妇女和老年人每日元素钙的摄入量应为1000~1200 mg,国人每日饮食中元素钙摄入量约为400 mg,故每日额外补充的元素风湿性多肌痛钙量应为500~600 mg骨折围手术期摄入的钙量可略增加老年人容易合并维生素d缺乏或不足,补充钙剂的同时应给予普通维生素d,先纠正维生素d缺乏状态或使患者的血清25(oh)d达正常水平
序贯联合方案尚无明确的证据指出各种抗骨质疏松药物序贯应用的禁忌可根据个体情况酌情选择有研究表明序贯应用促骨形成药物和抗骨吸收药物,能较好维持疗效,临床上是可行的
骨质疏松症患者在进行强度较大的体育锻炼(如举重、跑步)前应进行相应的风险评估,体育锻炼应该避免仰卧起坐、过度弯腰、扭身运动、爆发性负重或高冲撞的动作(如跳跃)等骨折术后患者应在医师指导下,根据个体情况进行循序渐进的活动和锻炼运动方式、时间、频度、强度应个体化
预防应始于婴幼儿,并贯穿纤维肌痛综合征治疗一生青少年、孕产妇、围绝经期和绝经期女性、老年人、骨质疏松人群是预防的重点人群应把预防措施落实到基层,从健康教育做起
甲状旁腺激素类似物rhpth甲状旁腺激素(pth)是钙磷调节的主要激素,pth增加血液中的钙浓度,动员骨钙入血因此,长期pth升高,将消耗骨储存;而间断pth刺激将激活成骨细胞,促进骨形成,增加骨量rhpth1-34对高转换型与低转换型骨质疏松患者,都有促进骨形成的作用多次脆性骨折的高龄患者,骨质疏松症伴至少一次骨折的重度骨疏松患者,对双膦酸盐不耐受,或已使用了双膦酸盐,而骨密度不提升,并持续下降,或仍旧发生骨折者,如无禁忌可考虑使用rhpth1-34rhpth1-34特立帕肽用于有骨折高发风险的绝经纤维肌痛综合症预后后妇女骨质疏松症的治疗,平均18 个月,可显著降低绝经后妇女椎体骨折风险65%以及非椎体骨折风险53%但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实
联合治疗联合使用抗骨质疏松治疗药物时,不仅应评价药物潜在的不良反应和治疗获益,还应充分考虑药物经济学的影响联合用药方案有两种形式:序贯联合、同时联合根据药物作用机制和各种药物特点,对联合用药暂提出以下建议:
选择性雌激素受体调节剂类(serms)serms的作用机制是选择性地作用于雌激素的靶器官,在不同组织引起雌激素受体空间构象发生不同改变,从而发挥不同作用,它不是激素类药物代表药物有雷诺昔芬鉴于雷诺昔芬没有明确的降低非椎体骨折的风险证据,推荐用于髋部骨折风险不高的较年轻绝经后骨质纤维肌痛综合症疏松症妇女的治疗随着患者年龄的增加,当患者髋部骨折风险增高时,应该换用更有效的药物用药推荐:60mg/d,口服
不良反应:鼻喷剂主要不良反应包括鼻炎、鼻黏膜刺激、鼻出血及过敏反应注射剂主要不良反应包括恶心、呕吐、面部潮红、发热、眩晕等欧洲人用药物委员会(chmp)指出:以下三种情况降钙素仅可使用注射剂型,并且应该以最短时间及最小有效剂量应用:①paget 病,仅用于对于其他可选择的治疗无反应或不合适其他治疗的患者;②急性制动导致的急性骨丢失,推荐疗程为2 周,最长不超过4 周;③肿瘤引起的高钙血症
英国骨质疏松工作组(nogg)对双膦酸盐长期治疗的监测流程,可供其他药物疗效监测参考关于用药期限即疗程,由年龄、治疗纤维肌痛综合征中医反应、停药后疗效的维持、安全性等因素共同决定非双膦酸盐药物的疗效会随停药而消退,而双膦酸盐在停药后其抗骨折疗效仍然会维持数年推荐双膦酸盐治疗3~5 年(唑来膦酸3 年)后重新评估,评估内容包括:临床因素(年龄,身高,新发骨折,其他新的风险因子),bmd,x 线脊柱摄影椎体形态(身高缩减情况)等重新评估并不意味着需要终止治疗,治疗是否延续(使用同一药物或其他药物)取决于初始风险和重新评估的结果符合以下全部评估条件的患者,可以考虑暂停治疗:无新发骨折,无新增的风险因子,bmd没有显著下降,有严重脆性骨折史的患者还需要股骨颈骨密度t 值>-2.5;停止治疗1~2 年,再评估,依评估结果判断是否重新开始治疗
跌倒的预防
骨质疏松症是一种纤维肌痛症可预防性疾病,且骨质疏松症和骨质疏松性骨折的预防比治疗更重要骨质疏松症的初级预防是针对尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者,防治的目的是防止或延缓其发展为骨质疏松症,并避免发生第一次骨折;骨质疏松症的二级预防是针对已有骨质疏松症,t≤-2.5 或已发生过脆性骨折者,其预防和治疗的最终目的是避免发生骨折或再次骨折
次级骨折预防医疗模式-骨折联络服务
适量的体育锻炼运动是预防骨质疏松最有效的方法之一适量的运动能改善骨骼的血液循环,促进骨转换平衡,维护和提高骨密度,延缓骨量丢失同时,运动还可提高肌肉的力量、增加活动的协调性,减少跌倒风险运动有利于肠内钙的吸收和增加骨形成运动要遵循循序渐进的原则,不宜过劳老风湿性多肌痛病因年人及骨质疏松人群应避免过度剧烈的运动,以避免发生骨折或引发其他疾病可选用八段锦、五禽戏或太极拳等中国传统的运动方式
双膦酸盐药物安全性:少数患者口服双膦酸盐可能发生轻度胃肠道反应,包括轻度上腹疼痛、反酸等症状有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者应慎用所有双膦酸盐都主要经肾脏排泄,因此禁用于肌酐清除率低于35 ml/min 的患者使用前需评估肾脏功能以排除高风险的患者静脉输注时间不短于15min
降钙素降钙素能够抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量,从而减少骨量丢失并增加骨量剂型及用法:临床上有鲑鱼和鳗鱼两种降钙素鲑鱼降钙素有鼻喷和注射两种剂型,鼻喷剂型为200 iu/d,注射剂型为每次50 iu,皮下或风湿性多肌痛的护理肌内注射,根据病情,每周2~7 次;鳗鱼降钙素为注射剂型,每周20 u,肌内注射
1987年kellogg 国际老年人跌倒预防工作组将跌倒定义为:无意图地摔倒在地上或一些更低的平面上,但不包括暴力、意识丧失、偏瘫或癫痫发作所致的跌倒跌倒已成为美国社会导致老年人死亡的第6 位原因
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