神经调控治疗膀胱过度活动症OAB

导读

神经调控（Neuromodulation）技术已经被确定为一种可治疗多种下尿路症状的微创手段。主要使用的方法有以下三种:

骶神经调控（SacralNeuromodulation,SNS），使用植入式脉冲发生器产生的微电脉冲通过电极对位于某一骶孔中的骶神经进行刺激。

阴部神经电刺激（PudendalNerveStimulation,PNS），使用植入式脉冲发生器产生的微电脉冲通过放置于坐骨-直肠神经附近的电极对阴部神经进行刺激。

经皮胫神经电刺激（PercutaneousTibialNerveStimulation,PTNS），通过插入脚内踝上方胫骨后侧的针型电极对胫神经进行电刺激。

神经调控治疗的短期和长期效果都很令人振奋，然而，对于确切病因认识的不足可能会影响最终的治疗效果。虽然神经电刺激疗法已经被广大医生和患者接受，但其作用机理仍不太明确。目前关于神经电刺激的作用机理大多是基于对膀胱排尿反射及其支配神经的基础科学研究所推测出的，研究神经电刺激机理的临床和动物模型试验也比较缺乏。对于神经电刺激机理的深入认识可能会对受益患者群体的选择及手术技术的改进有很大的帮助，从而提升此疗法的治疗效果。

我们从临床研究结果中获得了什么？

骶神经调控疗法（SNS）被用于治疗难治性“干性”或“湿性”膀胱过度活动症已经有十多年的历史。持续多年的随访数据结果显示，70-80%的永久植入患者都获得了理想的治疗效果。目前关于此疗法作用机制主要有几种假说。LengChancellor认为SNS通过激活阴部神经传入和阻断上行感觉通路传入从而关闭脊髓上控制的过度排尿，进而起到抑制急迫性和改善膀胱功能的作用。在外周神经电刺激测试中观察到的肛门括约肌收缩，应该被解释为刺激传入神经导致的应答，而不是直接刺激运动传出的结果。平均应答潜伏期大约要比预期由于运动传出受刺激而反应的时间长10倍。目前还不清楚此结论是否同样适用于膀胱。SNS被认为能够调节传入通路，改变脊髓和脊髓上环路，凭借“门控理论”重建抑制和兴奋的控制系统平衡。也有研究者认为，SNS能够通过激活膀胱-外括约肌-膀胱反射来抑制逼尿肌的收缩。储尿反射主要在脊髓中进行，而排尿反射是由通过位于脑干的脑桥排尿中枢中的spinobulbospinal通路来完成的。在大鼠模型中，骶神经背根电刺激可以通过抑制C纤维活性减少c-fos基因表达并降低膀胱的过度敏感。这也许可以解释为什么SNS对于盆底疼痛/间质性膀胱炎患者也可起到治疗效果。但SNS对于尿潴留/排尿功能障碍的有益效果却让研究人员难以回答。有研究显示SNS可以抑制逼尿肌抑制性中间神经元，同时能够将膀胱从脊髓和脊髓上水平的过度的括约肌-膀胱反射中解放出来。

由于不同的刺激影响的神经纤维不同，所以SNS的临床效果也取决于特定的刺激参数。这或许可以成为提升治疗效果的新途径，遗憾的是目前此类数据还比较缺乏，临床意义也比较有限。

PNS也可用于治疗OAB。有很多报道认为PNS比SNS具有更好的治疗效果。几乎所有（93.2%）SNS治疗失败的患者使用PNS成功缓解了症状。总体来说，使用PNS治疗的群体中症状改善超过50%的患者有71%。在另一项研究中，在同时体验过阴部神经和骶神经根刺激疗法后，多数人选择了前者（13VS4）。

图1：PNS传入可以抑制排尿反射

图片来源：UrolClinNAm32()11–18

PTNS同样可用于治疗OAB并被广泛的研究。这种每隔1周刺激30分钟共持续6-8周的间歇刺激模式可以缓解70-80%患者的症状，并且后续疗效可以持续几个月。此疗法被认为可以使中枢神经系统中的递质释放，作用机制与针灸相似。PTNS被认为适用于传统治疗无效后的一种尝试性治疗手段，原因是相关的疗效数据文献较少。

图2：SNS在神经源性膀胱（a）和OAB（b）中的可能作用机理

图片来源：IntUrogynecolJ()21(Suppl2):S–S

不同的神经刺激形式有什么不同？

目前对于不同电刺激形式的机理、作用位点、哪种形式更适合治疗何种原因引起的逼尿肌过度活动或者排尿功能障碍的认识尚不清楚。被不同刺激形式（通常为单侧）刺激的神经类型，可能是我们理解其作用机制和抑制何种类型能更有效抑制过度活动或敏感问题的关键。放置于骶3孔的SNS和坐骨-直肠区域的PNS电极均是刺激混合的躯体和内脏神经。低电流刺激常被用来俘获直径较粗的Aα和Aβ（躯体传入）以及中等直径的Aδ纤维（躯体传入，锐痛传入）。中等直径的B类纤维，包括内脏交感和副交感传出，可能也会被此强度刺激兴奋。而直径最小的C类纤维（慢性疼痛传入）的兴奋阈值要比Aδ和B纤维高50多倍，很难被这么低强度的电流刺激兴奋。因此，疼痛传入纤维（在此主要指C纤维）在SNS和PNS的刺激中所受到的影响要比躯体传入（A纤维）和内脏传出（B纤维）纤维小的多，所以此二种疗法可能更适合治疗湿性OAB。而PTNS主要刺激的是躯体神经，所使用的强度为1.5-3倍于引起躯体传入纤维兴奋的阈值，此时才可能也会俘获C纤维，所以PTNS或许更适合治疗干性OAB。

治疗的效果受刺激参数的影响。高频刺激（＞20Hz）在非梗阻性尿潴留中引起逼尿肌的收缩，而低频刺激（5-10Hz）在OAB中会抑制逼尿肌的活动。这种对刺激不同的应答，取决于通过盆底神经节的通路传出兴奋，而非肾上腺能通路。

动物试验结果是否带给我们更多的答案？

有研究者提出PNS可以调节支配尿道的传入神经从而有助于排空膀胱。而且PNS对于此类SNS测试失败的患者通常也会有良性结果，同时这种治疗效果使用非侵入性的表面电极刺激就可以获得。这种治疗方式的明确结果尚不清楚，而且其长期有效性也有待动物和临床试验验证。PTNS是目前神经电刺激最新的治疗模式。对于治疗下尿路症状，它具有无创和即使停止治疗，疗效仍可持续的优势。然而在大鼠模型中，PTNS的治疗效果低于SNS。而且目前的研究并不能为PTNS对于中枢神经系统的重塑作用提供足够证据。

Kanai实验室的研究人员在小鼠中成功使用胫神经刺激（TibialNerveStimulation,TNS）刺激（10Hz，2ms，15-20V）抑制了放射诱导的逼尿肌过度活动，且抑制效果在最后一轮刺激结束后又持续了三天。膀胱内压测量结果显示，对逼尿肌过度活动的持续抑制出现在去脑的小鼠中，而对于相关脊神经根切除的小鼠却无此效果。这说明TNS引发变化的作用位点不在前脑，而应在脑干和脊髓中。SNS和PNS的治疗效果会随着刺激的停止而立即消失，这说明，与TNS刺激中常出现的长期神经重塑机理和作用位点不同，SNS和PNS通过的是另一条即时刺激抑制性神经元环路。因此，此类小鼠模型可以用于确定在体内何种神经递质参与了此持续抑制，而在体外的中脑和脊髓的连续切片可以确定这些神经递质的作用位点。

神经递质在神经电刺激中起着很重要的作用，联合使用神经递质药物和神经电刺激的疗法可能会提升疗效。目前根据动物试验推测出与神经电刺激作用相关的主要有谷氨酸盐、血清素和阿片类受体。谷氨酸盐受体可能与PNS和PTNS刺激引发的对膀胱过度活动抑制相关，而血清素主要在PTNS刺激引发的抑制中起效。阿片类受体尤其是μ类受体则主要在SNS和PNS的刺激引发的抑制中发挥作用。以上受体与谷氨酸受体一起，在TNS引发的抑制膀胱过度活动效应中起着协同作用。

现在的假说为疼痛传导纤维和机械感觉纤维分别主要与干性和湿性OAB具有高相关性。而此假说的成立需要基于Aδ纤维的二级和三级神经元会分别投射到中脑导水管灰质区域和脑桥的排尿中枢从而触发排尿，同时C纤维的二级和三级神经元会分别投射到丘脑、脑岛和皮质上从而感受到膀胱充盈信号。为了验证这一假说，Kanai实验室的研究人员正在建立一种机械感受敏感和非敏感纤维靶向的病毒，这种病毒可以表达钙离子荧光显色剂并且由于可以穿过突触，因此可用来追踪膀胱传入纤维在脑干和皮质的分布。事实上，并不是所有的Aδ纤维只对机械感受敏感的，也并非所有C纤维只对痛觉敏感。膀胱传入纤维中大约有一半是Aδ纤维，而其中70%属于机械感受纤维，而剩余的30%为非机械感受敏感纤维。另一方面，几乎所有的C纤维的兴奋阈值都很高而且通常是保持静息的。当它们变得敏感时，有一半C纤维就会变得有害，而另一半则会对机械刺激作出反应。

研究问题和框架

基础科学

l不同的刺激方式是否可以治疗不同原因导致的膀胱过度活动（敏感）？

l不同类型的传入纤维（例如机械感受纤维和痛觉感受纤维）与湿性和干性OAB的关系是什么？

l对于神经刺激的耐受性是否由神经环路的重塑引起？

l需要长期的神经刺激模型研究来探索此过程中外周和中枢神经的重塑。

临床研究

l神经电刺激疗法和药物联合使用是否对于某些特定病人群体更有优势？

l不同的刺激位点和参数对于治疗效果是否有临床意义？

?随机对照研究单侧和双侧植入的效果

?随机对照研究电极植入S3和S4的效果

?由于电极的植入位置受限于个体差异，因此对于参数的研究只能与研究对象本身进行对照