PD-抑制剂治疗黑色素瘤
PD-/PD-L免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-/PD-L信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。目前，在该领域处于领先地位的默沙东（MrckCo.）、百时美施贵宝（Bristol-MyrsSquibb，BMS）一直处于你追我赶的激烈竞争阶段。
去年，默沙东的Kytruda和百时美施贵宝的Opdivo分别于9月和月作为治疗黑色素瘤的PD-抑制剂获得FDA的批准。然而，业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-/PD-L免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。
Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-药物
日前，在第33届JP摩根健康大会上，BMS公布最新消息称，Opdivo在肺癌治疗中取得了的非常积极数据。在一项有7名肺癌患者参与的临床研究中，研究人员将Opdivo的疗效与目前临床上的标准疗法多西紫杉醇进行对比研究，结果证明了这种药物在患者总体存活率上的明显优势，达到了此前研究人员预期的首要实验终点。
此次施贵宝的临床研究结果使得Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-药物。BMS透露，公司已经向FDA和欧盟医药管理部门提交了Opdivo治疗肺癌适应症的申请。
而在这次会议中，默沙东也表示，将在05年年中向FDA申请批准Kytruda用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这就意味着Kytruda有可能在下半年获批，与Opdivo激烈交锋。
此外，据《华尔街日报》报道，默沙东Kytruda的定价为每年5万美元，而BMS的Opdivo在日本的价格为每年4.3万美元。平均到每个月的话，两者的药价持平。在这种情况下，谁的疗效更好无疑会成为抢占市场的王牌。
Opdivo与Kytruda在肺癌领域的争夺战回顾
04年0月，FDA授予Kytruda突破性药物（BTD）认定，用于经含铂化疗方案治疗后病情恶化的表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。而突破性疗法（BTD）认定，可以帮助缩短Kytruda肺癌适应症申请的审查时间表，尤其是FDA已明确表示，计划尽可能快地审批通过。
同样在0月，百时美公布了Opdivo一项肺癌II期单组开放标签研究（ChckMat-）的积极数据，该研究涉及7例既往接受过至少种系统性治疗（有65%患者接受过3种或更多先前治疗）但病情恶化的晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
截至目前，随访时间最少个月，由独立审查委员会（IRC）采用RECIST.标准估计的客观缓解率（ORR）为5%（95%CI=8.7,.），中位缓解持续时间尚未获得；估计的一年生存率为4%（95%CI=3.6,49.7），中位总生存期（mOS）为8.个月（95%CI=6.05,0.9）。
从历史数据来看，三线鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率（ORR）仅有个位数，一年存活率仅为5.5%-8%，而该项研究中ORR却达到了5%，一年存活率甚至高达4%。此外，百时美预计，中位总生存期（mOS）8.个月可能是该群体历史数据的倍。
（来源：搜狐健康/健康伴我行06-0-5）
抗PD-药物治疗晚期黑色素瘤，风头无两根据一项新的荟萃分析结果，以程序性细胞死亡（PD）通路为靶点的免疫治疗与其它治疗相比，能给转移性黑色素瘤患者带来更好的治疗效果。该荟萃分析在05黑色素瘤研究学会大会上以壁报形式发布。
据亚利桑那州大学医学中心内科学SongsokYun和罗切斯特梅奥诊所的NicolVincltt表示，抗PD-药物可能是更好的一线治疗选择。经抗PD-药物治疗的患者与经化疗或疫苗治疗的患者相比，在无进展生存，总生存和总缓解率方面均有提高。
亚组分析显示，抗PD-免疫治疗（比如nivolumab和pmbrolizumab）的结果比抗CTLA-4免疫治疗（比如ipilimumab和trmlimumab）的更好。而且抗PD-免疫治疗和抗CTLA-4免疫治疗的结果优于对照组。
Yun医生解释说，在ChckMat研究中，nivolumab联合ipilimumab的结果显著优于ipilimumab单药，“这一点强有力的支持了我们的主张。”下一个问题是探索nivolumab加ipilimumab的疗效是否优于nivolumab单药。
Yun医生补充说：“显然，联合治疗与更好的疗效相关，尽管这需要随机试验的证实，但是更高的治疗相关不良反应事件发生率应当与治疗的获益相平衡。”
使用免疫检查点抑制剂达到最佳结果
一般来说，转移性皮肤黑色素瘤的预后较差，据研究报告，当采用传统化疗治疗时，年生存率低于0%。但在BRAF突变的黑色素瘤中，靶向药物治疗，如BRAF和MEK抑制剂可以使患者得到显著的生存优势。
此外，免疫治疗已经上升到癌症治疗的前线，比如抑制性受体CTLA-4和PD-及PD配体（PD-L）的阻断剂。这些药物就是免疫检查点抑制剂。
研究人员指出，近期的随机试验显示nivolumab和pmbrolizumab能给经ipilimumab治疗后进展的患者带来生存优势。但是这些药物带来的临床获益的程度似乎有所不同，似乎取决于靶点通路和药物。
研究人员进行了系统性回顾和荟萃分析来对比免疫检查点抑制剂与传统化疗或疫苗的有效性和安全性
包括6个或3期随机对照试验（3个采用了抗CTLA-4免疫治疗，3个采用了抗PD-免疫治疗），总共有例患者入选荟萃分析。在队列中，有例接受了免疫治疗，其中例接受ipilimumab，37例接受trmlimumab，48接受nivolumab，36例接受pmbrolizumab。36位患者接受了化疗，其中00位接受了达卡巴嗪、卡铂、替莫唑胺或紫杉醇，36例接受了gp00。
免疫检查点抑制剂组的无进展生存优于对照组(8.5%vs7.7%;相对风险[RR],0.84;95%置信区间[CI],0.76-0.93;P=.)，总生存率优于对照组(5.%vs38.8%;RR,0.7;95%CI,0.59-0.88;P=.00)，总缓解率优于对照组(3.%vs.0%;RR,0.86;95%CI,0.78-0.94;P=.00)。
在亚组分析中，抗CTLA-4治疗组的无进展生存优于对照组，抗PD-抑制剂组的无进展生存也优于对照组。然而，各亚组具有显著差异；nivolumab或pmbrolizumab治疗组效果优于ipilimumab或trmlimumab(RR,0.9vs0.74;P.)。
对于接受nivolumab或pmbrolizumab的患者，PD-L阳性和未经ipilimumab治疗的患者与PD-L阴性患者(RR,0.57vs0.84;P=.00)或ipilimumab难治性患者(RR,0.64vs0.80;P=.03)相比，总缓解率更优。BRAF突变状态对总缓解率没有预后影响。
编译自：RoxannNlson,Anti-PD-AgntsSupriortoOthrsinAdvancdMlanoma,Mdscap,Novmbr9,05
（来源：医脉通05--0）抗CTLA-4治疗后进展的黑色素瘤:NivolumabV.S化疗据最新一期ThLanctOncology杂志上的一篇研究显示，研究人员以调查员对化疗的选择(ICC)为对比，评估nivolumab作为晚期黑色素瘤的一个二线或以上药物的有效性和安全性。
PD-是一种细胞周期检验点蛋白，它的失控导致肿瘤细胞能够逃避体内免疫监控。Nivolumab是人类IgG4PD-免疫检查点抑制剂抗体，通过抑制细胞表面的PD-蛋白而起作用，这种蛋白会阻断体内免疫系统对肿瘤细胞的攻击。Opdivo用于先前接受过ipilimumab治疗的黑色素瘤患者，以及携带BRAFV突变的患者，在接受ipilimumab以及一种BRAF抑制剂治疗之后使用。这个由施贵宝公司开发的抗癌免疫疗法药物在04年月日加速批准获得美国FDA批准以Opdivo的商品名上市，用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。在这项随机、非盲的Ⅲ期临床试验中，研究人员招募对4个国家90个站点的病人进行招募。入组条件为：8岁或以上、不可切除的或转移性黑色素瘤和ipilimumab治疗后进展，或BRAFV突变阳性接受ipilimumab和BRAF抑制剂后。参与研究人员以:的比例随机分配(交互式语音应答系统)患者接受静脉输液nivolumab每周3毫克/公斤，或ICC(每3周达卡巴嗪mg/m或每3周紫杉醇75mg/m加上卡铂曲线下面积6)，直到疾病进展或发生不可接受的毒性作用。研究人员基于BRAF突变状态、肿瘤表达PD-L水平及先前ipilimumab最好的总体治疗效应进行随机分层。在每个层，他们把患者分成了无数小块(每块大小为6)。主要研究终点为是患者客观治疗反应的比例和总生存期。治疗是开放标签的，评估肿瘤者在进行治疗任务时采用盲法。我们评估0名已经接受nivolumab和最少随访4周以及至少接受一个完整剂量治疗的患者按方案执行后的客观反应。试验是封闭的，这是报告主要终点客观反应的第一个临时分析。研究结果显示，在0年月日至04年月0日期间，研究人员筛选了63名患者，随机分配7例接受nivolumab和33例接受ICC。对比ICC组的5/47例(0.6%,3.5-3.)存在客观治疗反应，nivolumab组在第一个的0名患者中存在客观治疗反应的有38例(3.7%、95%置信区间为3.5-40.8)。nivolumab组出现的3-4级不良相关事件包括脂肪酶增加(3/68例，占%)，丙氨酸转氨酶增加、贫血和疲劳(分别占%)；对于ICC，不良事件包括中性粒细胞减少(4/0例，占4%)，血小板减少症(6例，占6%)，贫血(5例，占5%)。同时，3–4级药物有关的严重不良事件发生在nivolumab治疗组有5%，ICC组有9例(9%)。没有治疗相关的死亡发生。研究结论：对于接受过ipilimumab或ipilimumab联合BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者来说，对比可选有效的化学治疗方案，Nivolumab使更大比例的患者实现客观反应并同时产生较少的毒性作用。Nivolumab以其显著的临床效应和持久的疗效作为一个新的治疗选择将满足将来黑色素瘤临床治疗的需求。
（来源：Mdsci05-04-）Lambrolizumab用于黑色素瘤的安全性和肿瘤反应
在黑色素瘤中用Lambrolizumab(抗–PD-)安全性和肿瘤反应
SaftyandTumorRsponsswithLambrolizumab(Anti–PD-)inMlanoma
OmidHamid，M.D.，CarolinRobrt，
汤教授注：04年9月4日美国FDA批准了Kytruda(pmbrolizumab)，是第一个PD-阻断药。是自0年第6个新黑色素瘤被批准的治疗，这些治疗的许多有不同的作用机制和对黑色素瘤患者带来新选择。本品被授权突破性治疗指定，加速批准，优先审评和孤儿药物指定。本品被誉为免疫肿瘤之星。新英格兰医学杂志这篇文章从学术上更深入介绍本药，值得一读。
摘要
背景—程序性死亡(PD-)受体是一种T-细胞效应器机制的负性调节物限制对癌症的免疫反应。我们在有晚期黑色素瘤患者中测试抗–PD-抗体lambrolizumab(以前称为MK-).
方法—我们有晚期黑色素瘤患者中给予lambrolizumab静脉剂量0mg/kg体重每或3周或mg/kg每3周，两者曾接受以前治疗有免疫核查点抑制剂伊匹单抗[ipilimumab]和没有患者。每周评估肿瘤反应。
结果—总共治疗35例有晚期黑色素瘤患者。对治疗贡献常见不良事件是疲劳，皮疹，瘙痒，和腹泻；不良事件的大多数是低级别。跨越所有剂量队列验证反应率，被中心放射学审评按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)，版本.，评价为38%(95%可信区间[CI]，5至44)，在接受0mg/kg每周队列中观察到最高验证的反应率(5%；95%CI，38至66)。以前曾接受伊匹单抗治疗患者和未接受患者间反应率无显著差别(验证反应率，分别38%[95%CI，3至55]和37%[95%CI，6至49])。在大多数患者中反应是持久的(有反应患者中中位随访，个月)；03年3月分析时有反应患者的8%(4/5)仍接受治疗。35例患者中总体中位无进展生存是较长于7个月。
结论—在有晚期黑色素瘤患者中，包括疾病已进展患者同时曾接受伊匹单抗，用lambrolizumab治疗导致持续肿瘤消退的高率，有主要地或级毒性效应。(FunddbyMrckSharp和Dohm；ClinicalTrials.govnumbr，NCT.)
癌症涉及开拓多种机制为了避免免疫细胞识别和抗肿瘤效应器功能，因此限制免疫治疗战略的临床获益。阻断受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制作用抗体，例如伊匹单抗，曾显示释放这些负性免疫调节通路之一，导致在一个有转移黑色素瘤患者亚组持久反应和在有转移黑色素瘤患者总体生存获益[,]。程序细胞死亡(PD-)受体是被T细胞表达的另一个抑制性受体，优先与长期暴露于抗原。肿瘤微环境，包括癌症细胞和肿瘤浸润性巨噬细胞内经常表达其主要配体，PD-L(也称为B7-H或CD74)。PD-受体有一个第二配体，PD-L(也称为B7-DC或CD73)，是优先地被抗原-提呈细胞表达[3]。在肿瘤模型中，PD-负性地调节在肿瘤内被表达的PD-L的结扎[ligation]后T-细胞应答的效应器相[4]。曾假设阻断肿瘤内PD-和PD-L间相互作用的抗体可能优先地释放比群体免疫核查点抑制剂所见有较少全身毒性效应的肿瘤特异性T-细胞的细胞毒功能[3,5,6]。两项大型，剂量递增，期临床试验评价抗–PD-抗体nivolumab(以前被称为BMS)和抗–PD-L抗体BMS的安全性显示在有晚期黑色素瘤患者中，肺癌，和肾-细胞癌，其他癌症中显著抗肿瘤活性，因此验证PD-–PD-L轴是一种治疗靶点[7-9]。大多数肿瘤反应是持久超过年[8,9]。毒性作用一般低级别。
Lambrolizumab(以前称为MK-)是一个高选择性，人源化单克隆IgG4–kappa同工型抗体对PD-被设计阻断T细胞表达PD-受体负性免疫调节信号。一个非常-高-亲和力鼠抗人PD-抗体的可变区序列(解离常数，8pM)被植入至有一个稳定S8PFc改变一个人IgG4免疫球蛋白。IgG4免疫球蛋白亚型不参与Fc受体或活性补体，因此避免抗体结合至意向激活的T细胞时它的细胞毒效应。在T-细胞激活分析中使用人共同学细胞，50%有效浓度为在范围0.至0.3nM(未发表数据)。第一个剂量-递增期研究涉及患者有实体瘤显示lambrolizumab在被测试剂量水平是安全(mg/kg体重，3mg/kg,和0mg/kg，给予每周)没有达到最大耐受量。此外，在所有剂量水平观察到临床反应[0]。我们在此报道lambrolizumab在有晚期黑色素瘤患者中三个给药方案被评价的安全性和抗肿瘤活性。
方法
研究监督
这项研究是由MrckSharp和Dohm承办，提供研究药物和与高级学术作者联合工作设计研究，收集数据，和解释研究结果。数据被一位统计学家分析被承办单位和高年学术作者应用。所有着重做出决定接受手稿发表，保证数据准确性和完整性，和证实研究进行如方案中说明，在NEJM.org中可得到本文全文。方案和其修改被相关机构审评委员会或伦理委员会批准，和所有参加者提供书面知情同意，手稿的所有草稿由通讯作者书写有来自其他作者的输入。承办单位对手稿准备提供帮助。除了作者和在致谢中列出，对手稿准备无其他贡献。
研究设计
本研究的主要目的是评价lambrolizumab的安全性图形。次要终点是一个lambrolizumab的初步分析的抗肿瘤活性，在曾接受用伊匹单抗以前治疗和未曾接受患者两方面患者。Lambrolizumab剂量递增至最大给药剂量0mg/kg每周后[0]，开始一个扩展队列(研究的B部分)，合格性限制至用晚期黑色素瘤患者。在研究的B部分，在此报告，患者的初始队列被纳入接受lambrolizumab历时30-分钟静脉输注，每周在剂量0mg/kg；在B部分患者纳入另外队列接受lambrolizumab历时30-分钟静脉输注每3周剂量mg/kg或0mg/kg以顺序或同时队列无随机化。研究治疗继续直至疾病进展被确证，发生不能接受的毒性效应，或知情撤出。患者其一个时间表显示初始疾病进展被允许继续接受治疗直至至少个月后得到验证性扫描。为生物标志物研究在试验过程期间，患者进行一个强制性基线活检和选择性活检。在基线和给予每次剂量lambrolizumab进行安全性评价(临床和实验室)。在lambrolizumab输注前没有给予预先药物。第一次按时间表肿瘤反应评估是在首次lambrolizumab剂量和其后每周进行。由研究地点的研究者和有中央影像制造商做肿瘤反应的评价(感知信息).
患者
在研究的B部分如果患者8岁或以上，有可测量的转移或局部晚期不可切除的黑色素瘤，和有适当的体能状态和器官功能(按照方案列出标准)是参加的合格者。未曾接受用伊匹单抗以前治疗患者队列被限制于患者曾接受不超过次以前方案的全身治疗。
曾接受用伊匹单抗以前治疗患者队列只包括患者有完全解决伊匹单抗-相关不良事件和无伴随伊匹单抗治疗严重免疫-相关不良事件病史。伊匹单抗末次剂量后6周被给予患者被允许进入试验。方案不要求患者是无症状进行筛选脑影像；但是，有以前治疗脑转移患者被要求进行基线影像借助于计算机拓扑扫描或核磁共振影像和没有中枢神经系统进展共8周的证据。主要排除标准是眼来源黑色素瘤，用一种PD-或PD-L阻断剂以前治疗，当前全身免疫抑制治疗，或活动性感染或自身免疫疾病。
药代动力学分析
从在开始治疗患者得到药代动力学分析峰-水平和谷-水平血液样品。还得到接近研究的对头个月和其后每6个月每周谷样品。用一个，有定量低限0ng/ml经验证电化学发光分析定量血清ambrolizumab浓度。
统计分析
来自35例被纳入有黑色素瘤患者和按照0，03,和04修改方案治疗数据被用于不良事件分析。35例患者中，7例借助于评估中央放射学审评有放射图像学可测量是疾病和是包括反应疗效分析中，按照中央审评。所有其他疗效分析(由研究者评估的基础上，无进展生存，和总体生存反应的分析)是根据来自所有35例患者数据。患者如他们0年9月6日接受一个首次剂量研究研究被包括。03年月日可供利用疗效和安全性数据被包括在所有分析。疗效分析包括两个终点：来自研究者报告数据总体反应，用按照免疫相关反应标准评估(35例患者)；和来自独立，中央，盲态放射学审评衍生总体反应，用按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)，版本.评估(7例患者)(见补充附录中表S，在NEJM.org可得到，对反应标准)[]。总体反应率被定义为有一个完全或部分缓解患者数除以在基线时有可测量疾病和接受至少剂治疗剂量患者总数。计算总体反应率和精确双侧95%可信区间。毒性效应是使用美国国立癌症研究所对不良事件常用名词标准，版本4.0[3]分级。提供按照治疗队列对谷和峰样品的药代动力学分析的描述性统计学。
结果
患者的基线特征
0年月日，和0年9月6日间，总共35例有晚期黑色素瘤患者被纳入这个多机构，国家，期扩展研究。
最初，患者被纳入在一个队列接受lambrolizumab剂量0mg/kg每周。随后，另外患者被纳入同时(不随机化)队列接受lambrolizumab在0mg/kg或mg/kg每3周。曾接受以前治疗用伊匹单抗患者(48例患者)和没有患者(87例患者)间做区分提供对lambrolizumab的安全性和抗肿瘤活性初步数据以前用或无以前治疗用伊匹单抗的基础上。伊匹单抗的末次剂量和lambrolizumab的开始间中位时间为3周(范围，6至83)。患者的大多数(38/48)被纳入伊匹单抗的末次剂量后超过周，和90%(43/48)有接受3或更多次伊匹单抗输注。跨越所有治疗组患者的基线特征相似(表)。总之，超过50%患者有内脏转移(期Mc)，约5%有升高的乳酸脱氢酶水平，和接近9%有脑转移病史—所有被认识到为在有晚期黑色素瘤患者中预后差因子。
安全性
表显示被认为与lambrolizumab治疗相关的不良事件。在补充附录表S提供按照给药队列进一步详细药物相关毒性效应，和表S3在补充附录描述所有不良事件不管原因，按照给药队列。35例患者中接受至少一剂lambrolizumab，79%报告的任何级别药物-相关不良事件，和3%报告的3或4级药物-相关不良事件。一般症状，包括疲劳和无力，发热和寒战，肌痛，和头痛，被报道频繁但多于95%病例是低级别。此外表中显示数据，有例级输注反应。
%患者报告皮疹和瘙痒；%患者报告3或4级瘙痒，和3或4级皮疹%。9%患者白斑病归咎于lambrolizumab。接受0mglambrolizumab/kg每周患者当与患者接受0mg/kg每3周比较和接受mg/kg每3周患者比较见到总体治疗-相关不良事件的最高发生率(分别3%，相比4%和9%)(补充附录表S)。
特别有兴趣的不良事件是一种炎症性或自身免疫性质。4%患者报告治疗-相关肺炎；没有病例为3或4级。一例患者，一例96-岁男性，在本研究过程期间死亡。初始扫描鉴定无症状肺炎，和lambrolizumab被终止。随后，发生气短，患者接受糖皮质激素。临床过程是复杂化当急性支气管肺炎和气胸由于支气管镜和活检被诊断。虽然用糖皮质激素肺侵润减轻，患者死于心肌梗死和支气管肺炎。%患者报告3或4级转氨酶水平升高。报道例3级肾衰。例都是潜在地免疫-介导，和用糖皮质激素治疗与终止lambrolizumab患者肾功能改善。虽然0%患者报道腹泻，单一病例报道3级治疗-相关腹泻。这个病例被症状治疗处理，和患者基石恢复无糖皮质激素治疗。8%患者报道腺功能减退和用甲状腺替代治疗有效处理。此外在表中显示数据，在例患者发生3级甲状腺机能亢进和级肾上腺机能不足；这些用标准措施处理，和患者在研究中继续有持久反应。无其他内分泌病变被记录。
药代动力学
给药前和后得到的样品中Lambrolizumab的血清浓度是较低因子约5在患者接受mg/kg每3周比患者接受0mg/kg每3周；在接受0mg/kg每周患者比接受相同剂量每3周患者稳态谷浓度较高为0%(补充附录中表S4)。谷血清浓度随时间增加是与lambrolizumab的半衰期约至3周.一致[0]。
临床活性
我们利用两种不同标准评价对治疗反应：研究者评估免疫相关反应标准，被设计分析对免疫治疗剂反应[]；和RECIST[]，由独立，中央放射学审评评估，是常规地评估对癌症细胞毒反应。治疗期间总体反应率，跨越所有剂量，由研究者评估的基础上按照免疫相关反应标准为37%。跨越所有剂量确证的反应率，由中央审评按照RECIST评估为38%(44/7例患者)。有另外8种未确证反应。这些未确证反应6种是在数据截断时在患者尚未曾进行确证性扫描。自此后，这些之已被验证有一种客观反应。反应率，包括已验证和未验证反应，跨越所有剂量为44%(44已验证和8未验证)。已验证反应率当被中央按照RECIST审评范围从接受mg/kg每3周在队列中5%至接受0mg/kg每周队列中5%。如在图A所示，在研究期间77%患者有肿瘤负荷减低，包括8例患者被中央审评验证为有稳定疾病较长于4周。按照伊匹单抗以前暴露反应没有变化(表3和图A)。
图B显示至反应时间和在5例有客观反应患者治疗时间(已验证和未验证)中央放射学审评按照RECIST的基础上。在周时进行首次影像见到反应的大多数。一个另外7例在早期评估有稳定疾病患者用继续治疗显示持久客观反应有继续，有例患者按照RECIST48周治疗后实现部分缓解。在分析时尚未达到中位反应时间，在中位随访时间个月。总共8%患者有反应在03年3月分析时间仍被接受研究治疗。有反应的5患者中，5例由于疾病进展终止治疗，和5例为其他理由(大多数常见不良事件)终止治疗。35例患者中中位无进展生存，如使用Kaplan–Mir分析估算值为超过7个月。尚未到达估算的中位总体生存。消退病变的活检标本是被CD8+细胞毒T淋巴细胞(图A和B)密集侵润，发现与lambrolizumab的作用机制一致。如图C和D所示，有些患者可能有在初始期后延迟反应，其中肿瘤负荷增加，一种过程与免疫-相关反应一致。.
讨论
在有晚期黑色素瘤患者中曾显示免疫治疗药物，包括高剂量白介素-，干扰素α，和抗–CTLA-4抗体有活性；但是，这是一个在0至5%患者见到不频见事件[6,4]。这个研究提供在有晚期黑色素瘤患者中用lambrolizumab高反应率的证据。对lambrolizumab的大多数反应是持久的—与其他免疫治疗反应的模式相似[,,5,6]—和在当前分析时大多数反应正在进行。用最大给予剂量lambrolizumab(0mg/kg每周)的队列显示最高反应率5%，这个队列还显示药物-相关不良事件最高率，尽管部分可能是由于较长时间的治疗(补充附录表S5)。还有可能是这些非随机化队列有不能测量的混杂可能导致不同的结局—尽管这个不容易与患者基线特征区分。因此这个队列正在进行另外的随机化扩展研究接受0mg/kg每周与用每3周比较观察到的较高反应率。
尽管应小心观察不良事件率的交叉比较，似乎用抗–CTLA-4治疗比较中，lambrolizumab治疗伴随较低发生率和免疫-相关不良事件的不同谱，可能由于不同作用机制对肿瘤特异性T细胞更靶向作用[6]。
暴露于其他免疫治疗战略前，最值得注意抗–CTLA-4抗体伊匹单抗或白介素-的使用，对来自lambrolizumab治疗获益没有主要影响。此外，以前接受用伊匹单抗治疗患者免疫介导或其他毒性效应率没有增加。此外，在有以前曾接受其他形式免疫-治疗，化疗，或靶向BRAF治疗患者有疾病进展一种对lambrolizumab反应被记录。需要在更大研究中验证用lambrolizumab观察到的令人注目抗癌症活性。已开始一项随机化临床试验涉及有伊匹单抗-难治性疾病患者(和是否对BRAFV突变阳性曾接受用某种被批准的BRAF或MEK抑制剂治疗)。.
对癌症诱导免疫反应的能力通过废除[abrogating]一个免疫系统核查点限制已存在肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤活性指向对癌症治疗集中在免疫调节事件的重要性。第一个在临床前研究[7]和在患者[,,6]描述用抗–CTLA-4抗体这个研究通过PD-对有效抗肿瘤免疫性[6]确证释放抑制性免疫调节的重要性。
图.Lambrolizumab的抗肿瘤活性。对lambrolizumab的抗肿瘤活性数据，如被独立，中央放射学审评评估，被显示那个患者可能被评价。图A在一个瀑布图显示最佳客观反应按照用伊匹单抗以前治疗，被测量为每个目标病变的最长直径之和从基线最大变化。总共0/03例患者在基线和治疗后在目标病变至少次评价有一个00%减小。图B显示至反应时间和研究治疗时间。在当前分析时，总共4/5例患者有一个反应仍被接受研究治疗。0例患者终止治疗中，5例由于毒性作用终止，和这些患者例显示在终止后其反应改善(由在-治疗期的外部棒两个三角指示)。
图.用Lambrolizumab肿瘤反应。被显示的是用lambrolizumab被治疗患者肿瘤反应的实例。图A显示来自一例有BRAF非突变转移黑色素瘤患者得到的影像，患者在用高剂量白介素-生化治疗和伊匹单抗和治疗后有症状性进展；该患者在用lambrolizumab在第90天初始影像有症状的迅速解决和显示一个部分缓解。箭头指向在肺和肝中黑色素瘤转移。在治疗前和后得到的活检样品的免疫组织化学染色显示治疗后CD8T-细胞侵润增加。图B显示一例未曾接受过伊匹单抗以前治疗局部复发的促结缔组织增生[dsmoplastic]黑色素瘤患者的解决；在淋巴结和肺转移中观察到另外肿瘤反应(未显示)。在治疗前和后得到的活检标本的CD8免疫组织化学染色显示CD8T-细胞侵润增加。图C显示影像来自未用伊匹单抗以前治疗有转移粘膜黑色素瘤有显著进展患者在初始-周影像(红方框)，在那时lambrolizumab被终止。未接受任何其他治疗，在研究开始后正在多于年患者有接近完全反应。图D是肿瘤负荷(以病变的最长大小评估)随时间变化图，在未曾接受伊匹单抗以前治疗和接受lambrolizumab在剂量0mg/kg体重每周有黑色素瘤患者中。在大多数有客观反应患者中，反应是持久和在初始评价时明显(周)。
肿瘤消退接着反应的常规和免疫-相关两种模式，例如在存在新病变中在肿瘤负荷延长减少。
OmidH,CarolinR,AdilD,tal.Saftyandtumorrsponsswithlambrolizumab(anti-PD-)inmlanoma.[J].NwEnglandJournalofMdicin,03,():34-44.
（来源：tangzhongming的新浪博客04-09-）
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