目前，各种类型抑郁的患病率超过17%，已成为美国最常见的精神障碍之一，以及世界范围内第二位的致残原因。近二十多年来，医生一直在使用选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）作为抑郁一线治疗药物。然而，第一种抗抑郁药治疗的缓解率不到30%，此后的治疗尝试更是一路下降。
这一状况促使临床医师继续寻找有效的抗抑郁药，即可提供快速及持续症状缓解的药物；这也是科学家及药厂努力研发更为有效的抗抑郁药的原因。
过去4年间，共有3种抗抑郁药被美国食品及药品监督管理局（FDA）批准上市：维拉唑酮（vilazodone）、左旋米那普仑（levomilnacipran）及沃替西汀（vortioxetine）。这些药物的上市承载着增加重性抑郁（MDD）患者治疗选择的殷切期望。它们的机制与市面上其他抗抑郁药有所不同，且均具有良好的安全性及耐受性。
本文对上述3种抗抑郁药进行了回顾，并展示了临床使用过程中的关键点。作者还观察到，上述3种药物对于某些其他抗抑郁药治疗无应答或应答不足的特定抑郁患者亚群具有特殊优势，并以病例形式做了简要的介绍。
★维拉唑酮（vilazodone）维拉唑酮于年被FDA批准上市，该药可通过强劲的双重作用机制升高突触间隙的5-HT生物利用度，分别为作用于5-HT转运蛋白抑制5-HT再摄取，以及部分激动突触前膜的5-HT1A受体。
维拉唑酮对于5-HT4受体具有中等程度的效应，对于多巴胺及去甲肾上腺素再摄取同样具有中等程度的抑制作用。
维拉唑酮独特的5-HT1A受体部分激动效应与常用抗焦虑药物丁螺环酮类似，两种药物起效初期均可抑制5-HT合成及神经元放电。研究者因此期待，该药在治疗抑郁共病焦虑障碍患者时可以大展身手。然而目前，维拉唑酮被批准的适应征只有抑郁。
副作用
5-HT4受体分布于胃肠道受体，可调控肠易激综合征（IBS）的症状。因此，该药最常见的副作用为消化道不良反应（腹泻、恶心、呕吐）也在情理之中。
头痛是维拉唑酮最常见的非消化道不良反应。与安慰剂组相比，服用维拉唑酮的患者并未出现显著的体重增加，也未报告性方面的不良反应。
个案
以下这一抑郁合并显著焦虑及IBS的病例个案为我们提供了例证，维拉唑酮在治疗哪一类患者时最有价值：
A小姐，19岁，大学在读，既往MDD、社交焦虑及惊恐障碍病史2年，IBS病史3年。A女士一直服用鲁比前列酮控制IBS，消化道症状并未完全缓解。A女士的母亲和姐妹同样患有抑郁，两人使用艾司西酞普兰治疗，效果良好。鉴于此种情况，我们也尝试使用艾司西酞普兰治疗A女士，10mg/d起始，快速滴定至20mg/d。
问题来了：A小姐对20mg/d艾司西酞普兰联合心理治疗应答不佳。
于是我们开始使用维拉唑酮，早餐后服药，第一周剂量为10mg/d，并将艾司西酞普兰减量至10mg/d；第2周，减停艾司西酞普兰，维拉唑酮加量至20mg/d；第3周，维拉唑酮滴定至40mg/d。A小姐对维拉唑酮耐受良好，其抑郁症状在治疗第二周结束时改善。
与其使用艾司西酞普兰时不同，A小姐的焦虑症状，包括紧张、思绪繁杂及惊恐发作等在换用维拉唑酮后全部消失。另外，其IBS症状也得到了改善，并减停了鲁比前列酮。
2年内，A小姐的抑郁症状维持在缓解状态，仅在某个夏天的一小段时间内，A小姐认为“不服药也可以”，遂逐渐将维拉唑酮减量至10mg/d；然而，焦虑和肠易激症状再度出现并达到一定水平，A小姐又重新将维拉唑酮加回40mg/d。
★左旋米那普仑（levomilnacipran）年，左旋米那普仑成为FDA批准上市的第4种5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs），前三种分别为文拉法辛、去甲文拉法辛及度洛西汀。左旋米那普仑为米那普仑的左旋对映异构体，在欧洲被批准治疗抑郁，但在美国仅用于治疗纤维肌痛及外周神经痛（左旋米那普仑并未被FDA批准治疗纤维肌痛）。
左旋米那普仑的独特之处在于，该药更接近于“NSRI”而非“SNRI”。事实上，左旋米那普仑对NE的再摄取抑制作用强于5-HT。理论上讲，该药应有助于改善与NE作用相关的认知功能，包括注意力及动机，进而改善社会功能。FDA同样批准左旋米那普仑治疗抑郁患者的功能损害。
副作用
左旋米那普仑对NE的再摄取抑制可能与某些患者的心率加快及血压升高相关，而另一些患者则可能出现剂量相关的尿潴留及勃起功能障碍。
与安慰剂相比，该药对抑郁患者的体重影响并不显著。
个案
以下为一例合并慢性疼痛及社会功能受损的抑郁个案，该病例体现出使用左旋米那普仑治疗的优势：
C女士，44岁，因难治性抑郁被门诊心理医生及其初级保健医生转诊而来。C女士对一种SSRI、一种SNRI及丁螺环酮及阿立哌唑增效治疗无应答。
C女士因抑郁及颈椎痛而请了病假，后一种病痛或许与其担任电话客服代表时的重复动作有关。C女士诉存在动机缺乏、疲劳及对回归工作的高度焦虑，因为届时将有大量她认为自己不得不去安抚的难缠的客户。
左旋米那普仑以20mg/d起始，持续2天；随后5天内滴定至40mg/d，1周内滴定至80mg/d，随后加量至mg/d并维持。滴定过程中，患者原先所服用的抗抑郁药氟西汀和安非他酮被减停。
此外，C女士继续接受每周一次的心理治疗及运动疗法，并服用肌松药替扎尼定和另一种治疗疼痛的非处方药。其患者健康问卷（PHQ-9）得分从开始使用左旋米那普仑时的13分降至6周后复诊时的5分。
4个月的治疗后，C女士回到了工作岗位，当她面对不高兴的客户时，一系列的提示卡片则派上了用场。此时，其颈椎痛已经很少被注意到，也不再影响其功能。
★沃替西汀（vortioxetine）沃替西汀为新颖的多作用机制抗抑郁药。在选择性抑制5-HT再摄取的同时，该药还可完全激动5-HT1A受体、部分激动5-HT1B受体、拮抗5-HT3受体及抑制5-HT7和5-HT1D受体。
多重5-HT能作用的下游效应为前额叶多巴胺、去甲肾上腺素及乙酰胆碱活性的升高。人们认为，这些效应有助于抑郁相关认知损害的恢复。
在本文所探讨的三种抗抑郁药中，沃替西汀是唯一一种经较长时间研究确认，其短期疗效可在6-8周急性期3期临床研究后持续存在的药物。开放研究中，受试者接受10mg/d的沃替西汀治疗，其后被随机分入沃替西汀及安慰剂治疗组。结果显示，沃替西汀组的缓解率达61%。
老年患者
沃替西汀是三种抗抑郁药中唯一一种单独在老年患者中进行研究的药物。在一项为期8周的3期试验中，名年龄64-88岁的老年抑郁患者被随机分入沃替西汀组（5mg/d）及安慰剂组。研究第6周时，沃替西汀的疗效显著优于安慰剂。
认知损害
沃替西汀还是三种抗抑郁药中唯一接受认知功能改善相关研究的药物。一项纳入了名MDD患者的3期双盲安慰剂对照研究中，使用度洛西汀作为活性对照，沃替西汀组患者在数字符号替换测试（DSST）中的表现显著优于安慰剂组，且这一认知改善效应独立于抗抑郁药而存在。例如，即便患者尚未显示出任何抗抑郁方面的收益，其注意、处理速度、记忆及执行功能仍有改善。
副作用
沃替西汀最常见的不良反应为轻到中度的消化道症状。与安慰剂相比，沃替西汀治疗组患者的体重增加及性功能不良反应与安慰剂组无显著差异。
个案
鉴于上述结果，我们发现沃替西汀有助于治疗存在认知损害的抑郁患者，尤其是老年人。
B女士，84岁，已婚，抑郁病史4年，曾服用多种抗抑郁药，持续改善不明显。
2年前，一次短暂的住院治疗暂时改善了B女士的病情；然而，其病情逐渐复发。B女士感到无望，对另一次精神科评估持抗拒态度。其家人中有多位医生，他们希望了解，认知损害是否阻碍了B女士病情的恢复。
在初始评估中，B女士无法回忆起记忆测试所提到的3种物件中的2种，但在画钟试验中却表现出色，提示抑郁共病轻度认知功能障碍的诊断。其基线PHQ-9得分为22分。
考虑到B女士的抑郁严重度可能对认知缺陷具有影响，医生使用了沃替西汀，5mg/d起始，持续2周后滴定至10mg/d。
为期4周的随访中，B女士在简易认知分量表（Mini-Cogtest）中顺利过关，PHQ-9得分也下降至8分。在接下来的6个月内，B女士维持10mg/d的剂量，其间未表现出抑郁症状，PHQ-9得分最低为5分。
关于三种抗抑郁药安全性的说明所有三种抗抑郁药的包装均带有黑框警告，提示患者服用抗抑郁药后自杀风险的升高。这三种药均未被批准用于未成年人（＜18岁）的治疗。
服用沃替西汀的患者报告自杀观念的比例为11.2%，安慰剂组为12.5%；服用左旋米那普仑的患者报告自杀观念的比例为24%，安慰剂为22%；一项纳入了名服用维拉唑酮患者的长期研究中，安慰剂组有4人出现自杀行为，维拉唑酮组为2人。
药物相互作用是联合治疗时重要的临床考量因素，具体如下：
维拉唑酮：鉴于餐后服用的生物利用度为72%，该药应与餐同服。维拉唑酮主要经肝CYP3A4和CYP3A5代谢，不影响CYP底物，可对其他经CYP酶系代谢的药物造成影响。另一方面，联用CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）时，维拉唑酮的剂量应减至20mg/d；当联用CYP3A4强诱导剂（如卡马西平）超过14天时，剂量应加倍。维拉唑酮的每日最高剂量不应超过80mg/d。
左旋米那普仑：与维拉唑酮和沃替西汀不同，该药代谢受肾功能影响。联用药物不影响左旋米那普仑血药浓度。对于轻度肾功能损害患者，左旋米那普仑的剂量无需调整；对于中重度肾功能损害患者而言，单次给药的剂量分别不应超过80mg/d和60mg/d。
沃替西汀：70%的药物可独立于食物被吸收，半衰期为66小时。该药主要通过肝CYP酶系代谢，主要为CYP2D6，其他包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9及CYP2C19。
体外研究中，沃替西汀对P底物的效应微弱，这一现象在4项体内研究中得到了确认。联用激素避孕药、安非他酮及奥美拉唑的研究中，沃替西汀对其他药物的血药浓度并无显著影响。同时服用CYP2D6抑制剂安非他酮时，沃替西汀的血药浓度升高了%；但由于沃替西汀通过多条CYP通路代谢，故使用其他抑制剂时，沃替西汀的血药浓度变化不大。因此，联用沃替西汀和安非他酮时应谨慎，因为这一组合可能升高恶心、腹泻及头痛的风险。
三种药物的闪光点维拉唑酮、左旋米那普仑和沃替西汀各自为MDD的治疗带来了独特的收益。尽管所有抗抑郁药均可在一定程度上缓解焦虑及疼痛，逆转抑郁相关的认知下降，但我们的临床经验如下：
维拉唑酮：焦虑的抑郁患者；
左旋米那普仑：伴疼痛症状的抑郁患者；
沃替西汀：伴认知损害的抑郁患者、老年患者。
结语过去的4年间，FDA共批准了上述3种抗抑郁药：维拉唑酮、左旋米那普仑及沃替西汀。我们希望，这些药物能为抗抑郁治疗的弹药库增添新的选择。
参考文献：CurrentPsychiatryFebruary;14(2):28-29,32-26.
