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分享金玉其质妙药良研本期导读：重组人内皮抑素腺病毒注射液是中国具有自主知识产权的一类抗癌新药。它属于基因治疗，靶向明确、无耐药毒副作用小。把攻击的目标尽量集中到肿瘤，不伤及“无辜”，尽量缩短时间，缩小“打击面”，让健康的细胞、组织和器官“休生养息”。目前只有我国、美国等极少数国家进行研发，而我国在这方面达到世界领先水平。那么这样一种“国宝级”抗癌药物，Ⅰ期临床试验方案设计有哪些亮点呢？字
5分钟阅读关键词：Cancer/Trial/Guideline拿到这种药物时，首先要了解背景，明确试验目的。血管生成抑制剂在抗肿瘤新生血管生成方面显示出良好的临床应用前景,已有多个I期临床试验研究人内皮抑素重组蛋白的安全性和抗瘤活性。受试人群的选择?入组的恶性肿瘤15例，包括鼻咽癌5例，软组织肉瘤3例，结肠癌、舌腺样囊性癌、腮腺癌、口底鳞癌、喉中分化鳞癌、腺样型基底细胞癌和子宫颈腺癌各1例。?15例患者中绝大多数患者经过反复治疗失败，13例患者曾接受化疗，对末次化疗的疗效为疾病稳定（SD）5例，疾病进展（PD）5例，好转（MR）1例，部分缓解（PR）2例。受试人群选择点评符合以下标准：?晚期肿瘤患者：应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期肿瘤患者。?瘤种选择：通常选择不同瘤种进行试验，瘤种类型可参考临床前药效研究结果，也可选择未知敏感性的瘤种进行试验。给药方案?确定起始剂量、终止剂量及爬升方法临床前安全性实验结果表明，小鼠急性毒性实验结果单次静脉注射Ad-Es2.5×VP/kg无毒性；大鼠和Begle犬重复给药联合毒性研究显示Ad-Es肌肉注射5×VP/kg未出现毒性反应；参考本品临床前药代动力学资料及国外腺病毒为载体的基因治疗文献，在本临床试验中，采用肿瘤局部注射，每周一次，连续2周；根据改良Blackwall法计算初始剂量为每个患者1×VP/次；剂量爬升以一个自然对数级的1/2的方式递增；根据我国新药(西药)临床试验技术要求，及该生物制剂的制备要求，参照国内外文献，大部分以腺病毒为载体的基因制剂最大使用剂量均为1×VP；因此本试验剂量范围从1×~1×VP，分为3个剂量级爬升。?给药计划预试验：因Ad-Es作为一类新生物制剂首次应用于人体，故采取慎重态度，增设1例Ⅰ期临床预试验，采用单次给药，剂量1×VP；普通临床试验阶段：如未出现毒性反应，则进入普通Ⅰ期临床试验，遵循以一个自然对数级的1/2的方式递增，共14例，三个剂量组，瘤内注射，每周1次，连续2周，观察期为28天。三个剂量组为：-1×病毒颗粒/次-5×病毒颗粒/次-1×病毒颗粒/次给药方法依据：参考本品临床前药代动力学资料及国外腺病毒为载体的基因治疗文献。初始剂量依据：根据改良Blackwall法计算初始剂量。最大剂量依据：根据我国新药(西药）临床试验技术要求，及该生物制剂的制备要求，参照国内外文献，确定最大使用剂量。剂量递增依据：通常采用改良的Fibonacci方法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按%、67%、50%、33%、33%...递增。观察期为28天的依据：通常剂量递增试验的观察时间应当到用药后3-5周。给药间隔依据：非细胞毒类药物，如酪氨酸激酶抑制剂。考虑其达到靶部位抑制的稳态浓度，多采用连续给药的方式。如第1天单次给药，收集耐受和药代动力学的信息；间隔1周后开始连续给药，以28天为一疗程，在第28天收集多次给药信息。确定观察指标（根据试验目的）治疗前后及期间观察指标主要有：生命体征、体检、血常规、血生化、尿常规、HIV-Ab/肝炎系列、CD4+/CD8+、Ad-DNA测定、Ad/ES抗体检测，其中肿瘤活检、心电图、胸片、腹部B超等在治疗前后检查，进行对比。确定疗效和不良反应评价?疗效判断采用WHO的抗肿瘤药物疗效评价标准，分为完全缓解(CR）、PR、MR、SD和PD。?不良反应采用WHO的不良反应分级标准，分为Ⅰ～Ⅳ级。试验结果?未观察到剂量限制性毒性，各受试者均显示出良好的耐受性。?主要的不良事件为：局部反应和发热。?其他不良反应有轻微的肝功能异常和流感样症状，如头痛、肌痛、乏力等。?1例鼻咽癌放疗后鼻咽复发并颏下淋巴结转移的患者病情好转，12例病情稳定，2例出现进展。试验结果点评试验结论?人体对Ad-Es耐受性良好，晚期肿瘤患者使用1×病毒颗粒/次，瘤内注射，每周1次，连续2周，初步观察到Ad-Es的抗瘤活性。?推荐Ⅱ期临床给药剂量为1.0×病毒颗粒/次，每周1次，连续4周。试验结论点评其实从这个示例可以看出，药物的价值，只有遇到相应疾病才能体现，而体现的途径，毋庸置疑，肯定是人体临床研究。研究第一步—严谨缜密灵活的试验方案设计，才是让药物价值得以实现的开始。不同抗肿瘤药物，Ⅰ期临床试验方案侧重点也不同，下期我们看看还有什么经典案例，敬请期待！本期精彩内容就分享到这，您可在文章结尾留言区留下您想说的话，小研会第一时间回复您！传送门↓↓↓引爆临研圈的热文竟然是它！？“医疗器械临床试验核查常见问题”
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