日前，粤港京风湿免疫论医院召开。会议有幸邀请了医院风湿免疫科许教授与大家分享他近期研究中一个新颖的类风湿关节炎治疗名词——时间治疗学。
那什么是时间治疗学？
我们先来了解几个基本概念：
生物节律（生物钟）：
是生命活动的基本特征之一，每个人体内都存在着多种自然节律，如体力、智力、情绪、血压、经期等，人们将这些自然节律称作生物节律或生命节律等。
时间生物学：
是研究机体乃至单细胞活动的生物节律及其时间结构和应用的科学，包括下列四个内容：
?生物节律现象
?生物节律的产生及其机制
?生物节律与其他系统的关系
?时间生物学的应用:时间病理学、时间药理学和时间治疗学等
时间治疗学：
指的是将生物钟节律应用在人类疾病治疗中的科学。
在多种风湿病当中，时间治疗学研究较多的是类风湿关节炎（RA）。
RA病人的生物节律
RA的主要症状为关节痛和僵硬，通常在早晨表现最为明显。
RA患者关节的最大僵硬度和功能不良出现在6:00，最大疼痛出现在8:00，而握力在6:00-8:00达到最小值。
RA患者痛阈的谷值（最小值）出现在1:00-3:00，该痛阈的最小值对应于内源性镇痛物质和氢化皮质酮的最低点。
夜间是人体对疼痛刺激反应最快的时段。
RA昼夜节律与炎性因子分泌的生物钟密切相关
血清肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6在健康者分别呈现峰值在3:00和6:00的昼夜节律变化。
RA患者的TNF-α和IL-6水平较健康者增高约10倍，峰值分别延迟出现在6:00和7:00。
健康者TNF-α和IL-6水平分别在6:00和9:00开始下降,而RA患者的TNF-α和IL-6水平则分别保持升高直到10:00和11:00。
RA患者褪黑素（Melatonin）基线水平更高，并且分泌的时间节律出现改变，提示这种激素有促炎作用。
RA昼夜节律与生物钟基因
IL-1和TNF可改变RA患者生物钟基因BMAL-1、CLOCK、Per1和Per2在滑膜成纤维细胞表达的节律性。
RA患者外周血的CRP浓度存在昼夜节律，其峰值最大值在零点前后。
其实，不但是RA，其他风湿免疫疾病也具有其时间生物学特点。例如：风湿性多肌痛（PMR）的疼痛、晨僵以及IL-6和TNF分泌峰值也主要出现在凌晨；强直性脊柱炎（AS）的疼痛、僵硬出现在凌晨和晚间。这里不展开叙述。
RA的时间治疗学
时间治疗学指的是将生物钟节律应用在治疗中的科学。根据疾病状态下机体和药物的时间节律设计RA的治疗方案，以糖皮质激素、甲氨蝶呤、NSAIDs为例。
糖皮质激素
传统观念认为激素应晨起顿服副作用最低。然而，时间生物学研究提示，与早晨应用糖皮质激素相比，单次小剂量晚间给药对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响并无明显差异。
临床研究初步证实，采用夜间给予糖皮质激素治疗RA可获得比早晨给药更好的临床疗效而副作用并未增加，对HPA的影响无差异。
研究提示在IL-6分泌上升和晨僵出现之前使用泼尼松的益处：同7:30am服用泼尼松相比，凌晨2:00服用能更改善晨僵症状。
近来使用激素缓释胶囊，病人可在晚上12点前给药。
甲氨蝶呤（MTX）
动物实验发现，在TNFα和IL-6分泌的峰值时段给予甲氨蝶呤可更明显减轻胶原诱导性关节炎。
将RA患者常规标准每周3次服用甲氨蝶呤的时间表（此为日本的一项研究，日本常规MTX用量为第1天在早餐和晚餐后，第2天在早餐后）转换为时间治疗给药--3次给药,每日1次睡前服用。经3个月随访：采用甲氨蝶呤时间治疗使41.2%的患者主要症状恢复,23.5%的患者达到临床缓解,改良的MHAQ评分明显改善（均好于常规方法），且未发现严重不良反应。
非甾体抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs的药效学、药代动力学均存在显著的昼夜节律。
无论是立即释放的普通剂型还是控时释放的涂层剂型，布洛芬的血药浓度均依赖于给药时间（8:00或22:00）:在血药浓度的达峰时间方面，8:00给药组在用药后6h，22:00给药组在用药后4h。8:00服用布洛芬的生物利用度明显低于22:00给药组--说明晚上服用NSAID有一定道理。
吲哚美辛、酮洛芬和吡罗昔康的人体研究数据提示,这些NSAIDs也存在1天中的最佳用药时间。
同时，研究发现，采取时间治疗学还可以改善RA伴随的抑郁症状。
总结
RA的临床表现、炎症标志物和治疗药物的药理作用存在明显的生物节律。
时间治疗学将更好地利用NSAIDs、DMARDs和糖皮质激素，使其治疗作用最大化，同时改善RA相关的抑郁症状。
将时间治疗学应用于临床，更符合目前精准医学与个体化治疗的潮流，这样的研究有临床现实意义，也可以更精细的帮助到病人。期待日后有更多关于风湿免疫疾病时间治疗学的研究。
来源：医学界风湿免疫频道讲课专家：许韩师教授报道作者：余金泉
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